Молодые женщины морально не готовы к подобному диагнозу, и большинство недовольно тем, как их проинформировали о наличии ПНЯ [3]. В исследовании из 100 женщин с ПНЯ до 71% опрошенных были не удовлетворены формой информирования о диагнозе [2].
Акушеры-гинекологи при консультировании пациенток с ПНЯ должны проинформировать пациентов о том, что у 50-75% женщин с нормальным кариотипом 46, XX и ПНЯ наблюдается периодическое восстановление функции яичников, а 5-10% женщин смогут самостоятельно забеременеть даже через некоторое время после постановки диагноза [4].
Зачастую первой реакцией пациенток на информацию о наличии у них диагноза ПНЯ является возникновение острого желание начать лечебные мероприятия для наступления беременности. Задача клинициста акцентировать внимание пациенток не только на снижение фертильности при ПНЯ, но и неблагоприятные последствия для здоровья в долгосрочной перспективе: эмоциональное здоровье, аутоиммунные эндокринопатии и остеопороз.
ПОДХОД К ЛЕЧЕНИЮ
Терапия эстрогенамиЕсли нет абсолютных противопоказаний к терапии эстрогенами, женщины с ПНЯ должны получать ЗГТ эстрогенами для снижения риска остеопороза, сердечно-сосудистых заболеваний и урогенитальной атрофии, а также для поддержания сексуального здоровья и качества жизни [6,7]. Несмотря на рекомендации о необходимости применения ЗГТ у женщин с ПНЯ, имеются лишь ограниченные данные о преимуществах или недостатках различных гормональных режимов или об эффективности эстрогенов для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.
Выбор препарата
Теоретически, ЗГТ для молодых женщин с ПНЯ должна максимально приближённо имитировать нормальную функцию яичников. В этой связи рекомендуемой комбинацией эстрогена и прогестина для ЗГТ являются биоидентичные эстрадиол (17-бета-эстрадиол) и микронизированный прогестерон. Выбор схемы ЗГТ зависит от того, является ли аменорея у женщины первичной или вторичной.
Первичная и вторичная аменорея: выбор метода ЗГТ.
- Девушкам или молодым женщинам с первичной аменореей, у которых отсутствуют вторичные половые признаки, сначала следует вводить очень низкие дозы эстрогена (без прогестина) в попытке имитировать постепенное половое созревание.
- Женщинам со вторичной аменореей назначаются дозы эстрогена, такие как трансдермальный эстрадиол [8-10], в количестве, эквивалентном 2 мг перорального микронизированного эстрадиола, что превышает дозы, рекомендуемые для менопаузальной гормональной терапии.
Рекомендуемый способ применения эстрогенов
Трансдермальное использование эстрогенов для ЗГТ обеспечивает более физиологичное восполнение дефицита эстрогенов, а также более низкий риск венозной тромбоэмболии и заболеваний желчного пузыря [11,12]. Преимущества трансдермальных форм эстрогенов, связанные с безопасностью для сердечно-сосудистой системы, более актуальны для женщин в постменопаузе. Для женщин с ПНЯ, не переносящих трансдермальный эстрадиол или просто не желающих его использовать, можно применять пероральные препараты для ЗГТ без обязательного мониторинга уровня эстрогенов в плазме [7]. ЗГТ при ПНЯ требуется начинать с высокой дозы, эквивалентной 2 мг перорального эстрадиола, и титровать дозу до облегчения или исчезновения клинических симптомов или использовать самую низкую дозу для сохранения МПК.
Выбор прогестина
Большинству пациенток с ПНЯ и интактной маткой требуется прогестин для профилактики гиперплазии и рака эндометрия [13]. Прогестин первой линии - микронизированный прогестерон в дозе 200 мг в день в течение первых 12 дней месяца. Также возможно использование медроксипрогестерона ацетата [14] или применение левоноргестрел-содержащей внутриматочной системы.
КОК в качестве альтернативного варианта
КОК являются альтернативным вариантом лечения симптомов ПНЯ с дополнительным преимуществом – защита от нежелательной беременности для женщин с ПНЯ, нуждающихся в контрацепции. Однако следует отметить, что одно небольшое исследование показало, что ЗГТ биоидентичными эстрогенами в более низких дозах более эффективна для восстановления МПК, чем синтетические эстрогены (этинилэстрадиол) в более высоких дозах, входящих в состав КОК [15].
ЗГТ, назначенная в циклическом режиме с регулярными ежемесячными менструациями, позволяет легче распознать наступление редкой (у 5-10%), но тем не менее возможной беременности у женщин с ПНЯ [4]. Если у женщины происходит задержка менструации на фоне использования циклической ЗГТ, то необходимо исключить беременность с помощью теста на ХГЧ и прекратить ЗГТ при положительном результате теста.
Спонтанные беременности у женщин с ПНЯ в большинстве случаев протекают совершенно нормально и не нуждаются в поддержке эстрогенами.
Эффективность
Существует множество доказательств, полученных при исследованиях с участием женщин постменопаузального периода, косвенно подтверждающих, что гормональная терапия эстрогенами может быть эффективна для лечения симптомов, связанных с дефицитом эстрогенов, и восстановления и/или поддержания МПК у женщин с ПНЯ. Хотя результаты отдельных наблюдательных исследований демонстрируют, что ранняя естественная менопауза (до 44 лет, но не ПНЯ) связана с увеличением риска сердечно-сосудистых заболеваний, прямые данные о протективной роли ЗГТ для нормального функционирования сердечно-сосудистой системы у женщин с ПНЯ, на сегодняшний день отсутствуют. Несмотря на это, женщинам с ПНЯ рекомендуется ЗГТ эстрогенами, если не выявляется абсолютных противопоказаний к применению эстрогенов [7].
В систематическом обзоре и метаанализе 12 исследований с участием 806 женщин с ПНЯ полученные доказательства в пользу преимуществ ЗГТ для МПК и сердечно-сосудистой систем были ограничены данными очень низкого качества [16].
В дополнение к терапии эстрогенами для предотвращения потери МПК следует уделять особое внимание другим эффективным мероприятиям, направленным на поддержание МПК, включающих физические упражнения, здоровое питание, адекватное потребление кальция, витамина Д и отказ от курения.
Продолжительность терапии
Всем женщинам с ПНЯ необходимо продолжать ЗГТ до возраста 50-51 лет (при отсутствии противопоказаний к эстрогенам) для лечения симптомов эстрогенного дефицита и предотвращения рисков для здоровья в долгосрочной перспективе (остеопороз, ишемическая болезнь сердца, инсульт, общая смертность, снижение когнитивных функций и деменция), а также для улучшения качества жизни и поддержания нормальной сексуальной жизни (некоторым женщинам требуется дополнительное к ЗГТ топическое применение эстрогенов). Возможно рассмотрение различных вариантов гормональных контрацептивов для тех женщин с ПНЯ, которые нуждаются в надёжной защите от нежелательной беременности.
И хотя многие пациентки с ПНЯ осведомлены о потенциальных рисках для здоровья в отсутствие ЗГТ, их также беспокоит возможность негативных последствий при длительной терапии эстрогенами для сердечно-сосудистой системы и рака груди, о которых неоднократно сообщалось ранее (Инициатива по охране здоровья женщин) [ 17 ].
Важно объяснить молодым женщинам с ПНЯ, что между ПНЯ и физиологической менопаузой нельзя поставить знак равенства в отношении риска и пользы ЗГТ эстрадиолом. Во-первых, в отсутствие ЗГТ женщины с ПНЯ подвержены большим рискам ишемической болезни сердца, общей смертности, снижения когнитивных функций и деменции [18–23]. В частности, два исследования продемонстрировали, что при ПНЯ развивается выраженная эндотелиальная дисфункция, которая обратима и состояние сосудов восстанавливается до нормального на фоне терапии эстрогенами [19,21].
Кроме того, исходные риски сердечно-сосудистых заболеваний и рака груди намного ниже у молодых женщин с ПНЯ, чем у женщин старшей возрастной группы. В этой связи результаты исследования «Инициатива во имя здоровья женщин» (WHI), вероятно, не имеют клинического значения для женщин с ПНЯ до момента достижения ими среднего возраста естественной менопаузы.
Женщины после перенесённого рака
Развитие ПНЯ, происходящие по причине воздействия цитотоксических препаратов или лучевой терапии, также требует ЗГТ эстрогенами до 50 лет. Однако решение о ЗГТ в этих клинически ситуациях зависит от типа рака (например, эстрогены противопоказаны женщинам с раком молочной железы, но не противопоказаны при лимфоме Ходжкина).
Сексуальная функция
У большинства женщин с ПНЯ, применяющих ЗГТ, сексуальная дисфункция не развивается. Лишь 7% имеют некоторое снижение сексуальной функции [24]. Женщины с кариотипом с 46, XX и ПНЯ имеют несколько худшие показатели сексуальной функции по сравнению со здоровыми [24,25].
Эмоциональное здоровье
Женщины с ПНЯ после получения полной информации о диагнозе и его долгосрочных последствиях нуждаются в поддержке для восстановления чувства контроля и ощущения уверенности. Первым шагом в этом направлении – это рекомендовать женщине с ПНЯ открыто выразить свои эмоции и обсудить ситуацию с партнёром. В целом же, «многие пациенты с ПНЯ говорят врачам, что это очень сложный диагноз, чтобы его просто эмоционально принять» [5, 26]. Важно подчеркнуть, что процесс осознания и принятия ситуации – постепенный, требующий времени. Чувства утраты из-за отсутствия возможности иметь собственных биологических детей - нормальное явление для пар, в жизненные планы которых входило создание семьи.
Некоторые молодые женщины ошибочно интерпретируют ПНЯ как «старение в одночасье» и как неожиданную трансформацию в женщину постменопаузального периода [26]. В этом случае важно объяснить женщине с ПНЯ, что она не совсем корректно воспринимает диагноз.
Женщинам с ПНЯ, у которых развиваются тревожно-депрессивные расстройства, рекомендуется консультирование психотерапевта, имеющего опыт работы с подобными пациентами [26].
Заместительная терапия андрогенами
Не рекомендуется рутинное назначение андрогенов женщинам с ПНЯ. Несмотря на то, что для ПНЯ характерен незначительный дефицит андрогенов по сравнению с молодыми женщинами без ПНЯ, терапия тестостероном не доказала свою эффективность и была связана с серьёзными побочными эффектами.
В нескольких исследованиях с участием женщин с ПНЯ сывороточные концентрации яичниковых андрогенов (андростендиона и/или тестостерона) были ниже, чем у женщин аналогичного возраста без ПНЯ, но сопоставимы с таковыми у женщин в постменопаузе [27–29]. Напротив, уровень андрогена надпочечникового происхождения (дегидроэпиандростерон сульфат, ДГЭА-с) не отличался от нормы.
Клинические последствия снижения уровня андрогенов, синтезируемых в яичниках, и эффективность и безопасность заместительной терапии андрогенами у женщин с ПНЯ достаточно не изучены. Имеющиеся данные позволяют предположить, что терапия тестостероном не улучшит состояние здоровья женщин с ПНЯ. Результаты проведённого исследования с участием 128 женщин с ПНЯ и нормальным кариотипом 46, XX, получавшим ЗГТ, наглядно это демонстрируют.
Клинические последствия снижения уровня андрогенов, синтезируемых в яичниках, и эффективность и безопасность заместительной терапии андрогенами у женщин с ПНЯ достаточно не изучены. Имеющиеся данные позволяют предположить, что терапия тестостероном не улучшит состояние здоровья женщин с ПНЯ. Результаты проведённого исследования с участием 128 женщин с ПНЯ и нормальным кариотипом 46, XX, получавшим ЗГТ, наглядно это демонстрируют.
Участницы рандомизированы в зависимости от назначения трансдермального тестостерона (пластырь 150 мкг) или плацебо в течение 12 месяцев [30]. Несмотря на значительное увеличение средней концентрации общего тестостерона в сыворотке крови среди женщин, использующих тестостерон, по сравнению с плацебо (50 нг/дл и 18 нг/дл через 12 месяцев, соответственно), не было выявлено различий в качестве жизни, самооценке или настроении у женщин сравниваемых групп. Аналогичные результаты были получены в другом исследовании, в котором добавление тестостерона женщинам с ПНЯ, в течение 3 лет использующих ЗГТ, не привело к улучшению показателей МПК [14].
Возможные побочные эффекты терапии андрогенами включают гирсутизм и акне, а пероральные препараты (например, ДГЭА) - дислипидемию. Однако у женщин с аутоиммунной ПНЯ и сопутствующей надпочечниковой недостаточностью терапия андрогенами надпочечникового происхождения (ДГЭА) может иметь потенциальные преимущества.
Аутоиммунные эндокринопатии
Около 3% женщин со спонтанной ПНЯ находятся в группе риска по развитию аутоиммунной надпочечниковой недостаточности, которая относится к потенциально смертельным заболеваниям [31, 32].
Молодые женщины со спонтанной ПНЯ имеют повышенный риск развития аутоиммунного гипотиреоза, поэтому им следует ежегодно измерять уровень ТТГ в сыворотке [33].
Женщины с ПНЯ должны быть проинформированы о том, что ЗГТ не обеспечивает контрацепцию. Поскольку при ПНЯ возможно временное возобновление активности яичников, некоторым женщинам может потребоваться контрацепция. В качестве приемлемых методов рассматриваются гормональные препараты или барьерные средства контрацепции [10,34,35].
Возможные побочные эффекты терапии андрогенами включают гирсутизм и акне, а пероральные препараты (например, ДГЭА) - дислипидемию. Однако у женщин с аутоиммунной ПНЯ и сопутствующей надпочечниковой недостаточностью терапия андрогенами надпочечникового происхождения (ДГЭА) может иметь потенциальные преимущества.
Аутоиммунные эндокринопатии
Около 3% женщин со спонтанной ПНЯ находятся в группе риска по развитию аутоиммунной надпочечниковой недостаточности, которая относится к потенциально смертельным заболеваниям [31, 32].
- Женщины с положительными антителами к стероидпродуцирующим клеткам надпочечников, даже если их функция надпочечников не нарушена на момент обследования, в последующем должны ежегодно проходить данный скрининг. Также необходимо ежегодное определение уровня кортизола в сыворотке крови в 8 часов утра: если уровень кортизола меньше <15 мкг / л, необходимо проведение стимуляционного теста с АКТГ.
- Для женщин с ПНЯ и отрицательными тестами на антиадреналовые антитела разумной стратегией, вероятно, является проверка исходной функции надпочечников в момент постановки диагноза и, если отклонений не выявлено, то повторение теста становится необходимым только при появлении клинических симптомов, указывающих на развитие надпочечниковой недостаточности (т. е. повышенная пигментация кожи, чрезмерное переутомление, ортостатическая гипотензия и др.).
Молодые женщины со спонтанной ПНЯ имеют повышенный риск развития аутоиммунного гипотиреоза, поэтому им следует ежегодно измерять уровень ТТГ в сыворотке [33].
Репродуктивные аспекты здоровья женщин с ПНЯ
Контрацепция Женщины с ПНЯ должны быть проинформированы о том, что ЗГТ не обеспечивает контрацепцию. Поскольку при ПНЯ возможно временное возобновление активности яичников, некоторым женщинам может потребоваться контрацепция. В качестве приемлемых методов рассматриваются гормональные препараты или барьерные средства контрацепции [10,34,35].
Эффективность каких-либо методов контрацепции у женщин с ПНЯ не оценивалась в исследованиях, но существуют косвенные доказательства эффективности разных противозачаточных методов, подтверждённые в исследованиях с участием женщин в перименопаузе со схожими эндокринологическими характеристиками [36]. Предлагается использовать комбинированные эстроген-гестагенные контрацептивы для женщин с ПНЯ, для которых предупреждение беременности является приоритетом [7]. В качестве дополнительного варианта для женщин, заинтересованных в контрацепции, может выступать комбинация трансдермальных биоидентичных эстрогенов в сочетании с внутриматочной левоноргестрел-содержащей системой.
Фертильность
Около 75% женщин с кариотипом 46, XX и ПНЯ имеют фолликулы в яичнике. Однако гистологические и эндокринологические данные подтверждают тот факт, что у женщин с ПНЯ наблюдается аномальная (преждевременная) лютеинизация фолликулов, являющаяся наиболее частым патофизиологическим механизмом, нарушающим овуляцию у женщин с ПНЯ, и приводящая к бесплодию [37,38].
Несмотря на то, что отдельные женщины с ПНЯ сохраняют фертильность и без лечения, частота наступления спонтанной беременности у них очень мала [3,39].
К основным вариантам решения проблемы бесплодия при ПНЯ относят экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО) с донорскими ооцитами, донорские эмбрионы и усыновление ребёнка. Ранее в качестве метода лечения бесплодия при ПНЯ рассматривали проведение индукции овуляции с помощью кломифенцитрата и/или гонадотропинов, но, к сожалению, указанный способ не оправдал ожиданий по эффективности.
Криоконсервация ооцитов может быть показана женщинам с установленным генетическим риском ПНЯ до того, как функция яичников нарушится (премутации FMR1, мозаичный вариант Шершевского-Тернера). Маловероятно, что криоконсервация окажется возможной и эффективной после постановки диагноза «ПНЯ» [40].
Спонтанная овуляция
Овуляция у женщин с ПНЯ возникает с ежемесячной вероятностью 4% [37,41]. Небольшие исследования показывают, что частый УЗ-мониторинг фолликулогенеза (каждые 2-4 недели) может дать возможность для спонтанного зачатия [41].
Влияние ЗГТ
Ранее считалось, что применение ЗГТ способствует восстановлению овуляции и фертильности при ПНЯ [42,43]. Для этих целей предлагали использовать трансдермальные или трансвагинальные препараты с эстрадиолом [44]. Однако данные одного исследования показали, что введение физиологических доз эстрогенов, по-видимому, не увеличивало частоту спонтанной овуляции [41]. Не было обнаружено влияния ЗГТ на средний объем яичников, количество или размер новых фолликулов или частоту овуляции.
Терапия гонадотропинами
Ведение гонадотропинов женщинам с ПНЯ изучалось в качестве потенциальной стратегии по повышению частоты овуляции, но, к сожалению, данный способ также оказался неэффективным [4,45,46]. Кроме того, применение гонадотропинов теоретически способно усугубить скрыто протекающую аутоиммунную недостаточность яичников [47].
Эффективность терапии кломифенцитратом для индукции овуляции у женщин с ПНЯ не изучалась, но ответ на стимуляцию овуляции антиэстрогеном при гипоэстрогении, свойственной ПНЯ, вряд ли возможен.
Этинилэстрадиол
Подавление концентрации эндогенного гонадотропина с фармакологическими дозами эстрогенов до терапии гонадотропинами способствовало возникновению овуляции у большего числа пациенток с ПНЯ [48,49], но не все исследования это подтвердили [45]. В одном доступном рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании при лечении 150 мкг этинилэстрадиола в день в течение 2 недель до и во время стимуляции рекомбинантным ФСГ частота овуляции была значительно выше в группе, использующих эстроген (32%, 8 из 25) по сравнению с группой плацебо (0 из 25 женщин с овуляцией) [49]. Овуляция произошла только у женщин, у которых концентрация сывороточного ФСГ была снижена до ≤15 МЕ/л. Возможно, улучшение показателей овуляции в этом исследовании было связано с подавлением секреции ЛГ и предотвращением преждевременной лютеинизации фолликулов [44].
Агонисты гонадотропин-рилизинг гормона
Подавление эндогенных концентраций гонадотропина аГнРГ до терапии гонатотропинами не повышает вероятность [45,50,51].
Терапия глюкокортикоидами
Эффективность не доказана даже с целью лечения подозреваемой аутоиммунной недостаточности яичников. Подобное лечение повышает риск ятрогенного синдрома Кушинга и остеонекроза бедренной кости [52].
Донорство ооцитов
Женщины с ПНЯ вне зависимости от причины заболевания являются потенциальными кандидатами на ЭКО с донорскими ооцитами. В сообщении о 61 женщине с ПНЯ (90 циклов) установлено, что кумулятивная вероятность наступления беременности после 3 циклов составляет 90% [53]. Успешность этой процедуры определяются возрастом донора ооцитов. Женщины с синдромом Шершевского-Тернера нуждаются в предварительном обследовании сердечно-сосудистой системы, прежде чем рассматривать возможность лечения бесплодия с помощью ЭКО с донорскими ооцитами, поскольку во время беременности у данной группы пациентов регистрировались случаи смерти от расслоения аневризмы аорты.
Беременные с помощью донорской яйцеклетки имеют повышенные риски рождения маловесных детей, гестационной артериальной гипертензии и послеродового кровотечения [54-56], но эти данные несколько противоречивы [57].
ЛИТЕРАТУРА
1. Coulam CB, Adamson SC, Annegers JF. Incidence of premature ovarian failure. Obstet Gynecol 1986; 67:604.
2. Groff AA, Covington SN, Halverson LR, et al. Assessing the emotional needs of women with spontaneous premature ovarian failure. Fertil Steril 2005; 83:1734.
3. Alzubaidi NH, Chapin HL, Vanderhoof VH, et al. Meeting the needs of young women with secondary amenorrhea and spontaneous premature ovarian failure. Obstet Gynecol 2002; 99:720.
4. van Kasteren YM, Schoemaker J. Premature ovarian failure: a systematic review on therapeutic interventions to restore ovarian function and achieve pregnancy. Hum Reprod Update 1999; 5:483.
5. Orshan SA, Furniss KK, Forst C, Santoro N. The lived experience of premature ovarian failure. J Obstet Gynecol Neonatal Nurs 2001; 30:202.
6. Committee opinion no. 605: primary ovarian insufficiency in adolescents and young women. Obstet Gynecol 2014; 124:193.
7. Committee on Gynecologic Practice. Committee Opinion No. 698: Hormone Therapy in Primary Ovarian Insufficiency. Obstet Gynecol 2017; 129:e134. Reaffirmed 2020.
8. Kalantaridou SN, Nelson LM. Premature ovarian failure is not premature menopause. Ann N Y Acad Sci 2000; 900:393.
9. Chetkowski RJ, Meldrum DR, Steingold KA, et al. Biologic effects of transdermal estradiol. N Engl J Med 1986; 314:1615.
10. Nelson LM. Clinical practice. Primary ovarian insufficiency. N Engl J Med 2009; 360:606.
11. Canonico M, Oger E, Plu-Bureau G, et al. Hormone therapy and venous thromboembolism among postmenopausal women: impact of the route of estrogen administration and progestogens: the ESTHER study. Circulation 2007; 115:840.
12. Cirillo DJ, Wallace RB, Rodabough RJ, et al. Effect of estrogen therapy on gallbladder disease. JAMA 2005; 293:330.
13. Effects of hormone replacement therapy on endometrial histology in postmenopausal women. The Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Trial. The Writing Group for the PEPI Trial. JAMA 1996; 275:370.
14. Popat VB, Calis KA, Kalantaridou SN, et al. Bone mineral density in young women with primary ovarian insufficiency: results of a three-year randomized controlled trial of physiological transdermal estradiol and testosterone replacement. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99:3418.
15. Crofton PM, Evans N, Bath LE, et al. Physiological versus standard sex steroid replacement in young women with premature ovarian failure: effects on bone mass acquisition and turnover. Clin Endocrinol (Oxf) 2010; 73:707.
16. Burgos N, Cintron D, Latortue-Albino P, et al. Estrogen-based hormone therapy in women with primary ovarian insufficiency: a systematic review. Endocrine 2017; 58:413.
17. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002; 288:321.
18. Atsma F, Bartelink ML, Grobbee DE, van der Schouw YT. Postmenopausal status and early menopause as independent risk factors for cardiovascular disease: a meta-analysis. Menopause 2006; 13:265.
19. Kalantaridou SN, Naka KK, Papanikolaou E, et al. Impaired endothelial function in young women with premature ovarian failure: normalization with hormone therapy. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89:3907.
20. Mondul AM, Rodriguez C, Jacobs EJ, Calle EE. Age at natural menopause and cause-specific mortality. Am J Epidemiol 2005; 162:1089.
21. Ostberg JE, Storry C, Donald AE, et al. A dose-response study of hormone replacement in young hypogonadal women: effects on intima media thickness and metabolism. Clin Endocrinol (Oxf) 2007; 66:557.
22. Rocca WA, Bower JH, Maraganore DM, et al. Increased risk of cognitive impairment or dementia in women who underwent oophorectomy before menopause. Neurology 2007; 69:1074.
23. Rocca WA, Grossardt BR, Shuster LT. Oophorectomy, estrogen, and dementia: a 2014 update. Mol Cell Endocrinol 2014; 389:7.
24. Kalantaridou SN, Vanderhoof VH, Calis KA, et al. Sexual function in young women with spontaneous 46,XX primary ovarian insufficiency. Fertil Steril 2008; 90:1805.
25. de Almeida DM, Benetti-Pinto CL, Makuch MY. Sexual function of women with premature ovarian failure. Menopause 2011; 18:262.
26. Nelson LM. Spontaneous premature ovarian failure: young women, special needs. Menopause Management 2001; 10:1.
27. Bernardi F, Hartmann B, Casarosa E, et al. High levels of serum allopregnanolone in women with premature ovarian failure. Gynecol Endocrinol 1998; 12:339.
28. Bachelot A, Meduri G, Massin N, et al. Ovarian steroidogenesis and serum androgen levels in patients with premature ovarian failure. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90:2391.
29. Elias AN, Pandian MR, Rojas FJ. Serum levels of androstenedione, testosterone and dehydroepiandrosterone sulfate in patients with premature ovarian failure to age-matched menstruating controls. Gynecol Obstet Invest 1997; 43:47.
30. Guerrieri GM, Martinez PE, Klug SP, et al. Effects of physiologic testosterone therapy on quality of life, self-esteem, and mood in women with primary ovarian insufficiency. Menopause 2014; 21:952.
31. Betterle C, Rossi A, Dalla Pria S, et al. Premature ovarian failure: autoimmunity and natural history. Clin Endocrinol (Oxf) 1993; 39:35.
32. Bakalov VK, Vanderhoof VH, Bondy CA, Nelson LM. Adrenal antibodies detect asymptomatic auto-immune adrenal insufficiency in young women with spontaneous premature ovarian failure. Hum Reprod 2002; 17:2096.
33. LaBarbera AR, Miller MM, Ober C, Rebar RW. Autoimmune etiology in premature ovarian failure. Am J Reprod Immunol Microbiol 1988; 16:115.
34. Panay N, Kalu E. Management of premature ovarian failure. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2009; 23:129.
35. Goswami D, Conway GS. Premature ovarian failure. Horm Res 2007; 68:196.
36. Kaunitz AM. Clinical practice. Hormonal contraception in women of older reproductive age. N Engl J Med 2008; 358:1262.
37. Nelson LM, Anasti JN, Kimzey LM, et al. Development of luteinized graafian follicles in patients with karyotypically normal spontaneous premature ovarian failure. J Clin Endocrinol Metab 1994; 79:1470.
38. Hubayter ZR, Popat V, Vanderhoof VH, et al. A prospective evaluation of antral follicle function in women with 46,XX spontaneous primary ovarian insufficiency. Fertil Steril 2010; 94:1769.
39. Nelson LM, Covington SN, Rebar RW. An update: spontaneous premature ovarian failure is not an early menopause. Fertil Steril 2005; 83:1327.
40. Martinez F, International Society for Fertility Preservation–ESHRE–ASRM Expert Working Group. Update on fertility preservation from the Barcelona International Society for Fertility Preservation-ESHRE-ASRM 2015 expert meeting: indications, results and future perspectives. Fertil Steril 2017; 108:407.
41. Taylor AE, Adams JM, Mulder JE, et al. A randomized, controlled trial of estradiol replacement therapy in women with hypergonadotropic amenorrhea. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81:3615.
42. Alper MM, Jolly EE, Garner PR. Pregnancies after premature ovarian failure. Obstet Gynecol 1986; 67:59S.
43. Fernandes AM, Arruda Mde S, Bedone AJ. Twin gestation two years after the diagnosis of premature ovarian failure in a woman on hormone replacement therapy. A case report. J Reprod Med 2002; 47:504.
44. Popat VB, Vanderhoof VH, Calis KA, et al. Normalization of serum luteinizing hormone levels in women with 46,XX spontaneous primary ovarian insufficiency. Fertil Steril 2008; 89:429.
45. Surrey ES, Cedars MI. The effect of gonadotropin suppression on the induction of ovulation in premature ovarian failure patients. Fertil Steril 1989; 52:36.
46. Awwad J, Farra C, Hannoun A, et al. Idiopathic premature ovarian failure: what is the most suitable ovarian stimulation protocol? Clin Exp Obstet Gynecol 2013; 40:327.
47. Tidey GF, Nelson LM, Phillips TM, Stillman RJ. Gonadotropins enhance HLA-DR antigen expression in human granulosa cells. Am J Obstet Gynecol 1992; 167:1768.
48. Check JH, Nowroozi K, Chase JS, et al. Ovulation induction and pregnancies in 100 consecutive women with hypergonadotropic amenorrhea. Fertil Steril 1990; 53:811.
49. Tartagni M, Cicinelli E, De Pergola G, et al. Effects of pretreatment with estrogens on ovarian stimulation with gonadotropins in women with premature ovarian failure: a randomized, placebo-controlled trial. Fertil Steril 2007; 87:858.
50. Rosen GF, Stone SC, Yee B. Ovulation induction in women with premature ovarian failure: a prospective, crossover study. Fertil Steril 1992; 57:448.
51. van Kasteren YM, Hoek A, Schoemaker J. Ovulation induction in premature ovarian failure: a placebo-controlled randomized trial combining pituitary suppression with gonadotropin stimulation. Fertil Steril 1995; 64:273.
52. Kalantaridou SN, Braddock DT, Patronas NJ, Nelson LM. Treatment of autoimmune premature ovarian failure. Hum Reprod 1999; 14:1777.
53. Paulson RJ, Hatch IE, Lobo RA, Sauer MV. Cumulative conception and live birth rates after oocyte donation: implications regarding endometrial receptivity. Hum Reprod 1997; 12:835.
54. Abdalla HI, Billett A, Kan AK, et al. Obstetric outcome in 232 ovum donation pregnancies. Br J Obstet Gynaecol 1998; 105:332.
55. Söderström-Anttila V, Tiitinen A, Foudila T, Hovatta O. Obstetric and perinatal outcome after oocyte donation: comparison with in-vitro fertilization pregnancies. Hum Reprod 1998; 13:483.
56. Salha O, Sharma V, Dada T, et al. The influence of donated gametes on the incidence of hypertensive disorders of pregnancy. Hum Reprod 1999; 14:2268.
57. Krieg SA, Henne MB, Westphal LM. Obstetric outcomes in donor oocyte pregnancies compared with advanced maternal age in in vitro fertilization pregnancies. Fertil Steril 2008; 90:65.
Фертильность
Около 75% женщин с кариотипом 46, XX и ПНЯ имеют фолликулы в яичнике. Однако гистологические и эндокринологические данные подтверждают тот факт, что у женщин с ПНЯ наблюдается аномальная (преждевременная) лютеинизация фолликулов, являющаяся наиболее частым патофизиологическим механизмом, нарушающим овуляцию у женщин с ПНЯ, и приводящая к бесплодию [37,38].
Несмотря на то, что отдельные женщины с ПНЯ сохраняют фертильность и без лечения, частота наступления спонтанной беременности у них очень мала [3,39].
К основным вариантам решения проблемы бесплодия при ПНЯ относят экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО) с донорскими ооцитами, донорские эмбрионы и усыновление ребёнка. Ранее в качестве метода лечения бесплодия при ПНЯ рассматривали проведение индукции овуляции с помощью кломифенцитрата и/или гонадотропинов, но, к сожалению, указанный способ не оправдал ожиданий по эффективности.
Криоконсервация ооцитов может быть показана женщинам с установленным генетическим риском ПНЯ до того, как функция яичников нарушится (премутации FMR1, мозаичный вариант Шершевского-Тернера). Маловероятно, что криоконсервация окажется возможной и эффективной после постановки диагноза «ПНЯ» [40].
Спонтанная овуляция
Овуляция у женщин с ПНЯ возникает с ежемесячной вероятностью 4% [37,41]. Небольшие исследования показывают, что частый УЗ-мониторинг фолликулогенеза (каждые 2-4 недели) может дать возможность для спонтанного зачатия [41].
Влияние ЗГТ
Ранее считалось, что применение ЗГТ способствует восстановлению овуляции и фертильности при ПНЯ [42,43]. Для этих целей предлагали использовать трансдермальные или трансвагинальные препараты с эстрадиолом [44]. Однако данные одного исследования показали, что введение физиологических доз эстрогенов, по-видимому, не увеличивало частоту спонтанной овуляции [41]. Не было обнаружено влияния ЗГТ на средний объем яичников, количество или размер новых фолликулов или частоту овуляции.
Терапия гонадотропинами
Ведение гонадотропинов женщинам с ПНЯ изучалось в качестве потенциальной стратегии по повышению частоты овуляции, но, к сожалению, данный способ также оказался неэффективным [4,45,46]. Кроме того, применение гонадотропинов теоретически способно усугубить скрыто протекающую аутоиммунную недостаточность яичников [47].
Эффективность терапии кломифенцитратом для индукции овуляции у женщин с ПНЯ не изучалась, но ответ на стимуляцию овуляции антиэстрогеном при гипоэстрогении, свойственной ПНЯ, вряд ли возможен.
Этинилэстрадиол
Подавление концентрации эндогенного гонадотропина с фармакологическими дозами эстрогенов до терапии гонадотропинами способствовало возникновению овуляции у большего числа пациенток с ПНЯ [48,49], но не все исследования это подтвердили [45]. В одном доступном рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании при лечении 150 мкг этинилэстрадиола в день в течение 2 недель до и во время стимуляции рекомбинантным ФСГ частота овуляции была значительно выше в группе, использующих эстроген (32%, 8 из 25) по сравнению с группой плацебо (0 из 25 женщин с овуляцией) [49]. Овуляция произошла только у женщин, у которых концентрация сывороточного ФСГ была снижена до ≤15 МЕ/л. Возможно, улучшение показателей овуляции в этом исследовании было связано с подавлением секреции ЛГ и предотвращением преждевременной лютеинизации фолликулов [44].
Агонисты гонадотропин-рилизинг гормона
Подавление эндогенных концентраций гонадотропина аГнРГ до терапии гонатотропинами не повышает вероятность [45,50,51].
Терапия глюкокортикоидами
Эффективность не доказана даже с целью лечения подозреваемой аутоиммунной недостаточности яичников. Подобное лечение повышает риск ятрогенного синдрома Кушинга и остеонекроза бедренной кости [52].
Донорство ооцитов
Женщины с ПНЯ вне зависимости от причины заболевания являются потенциальными кандидатами на ЭКО с донорскими ооцитами. В сообщении о 61 женщине с ПНЯ (90 циклов) установлено, что кумулятивная вероятность наступления беременности после 3 циклов составляет 90% [53]. Успешность этой процедуры определяются возрастом донора ооцитов. Женщины с синдромом Шершевского-Тернера нуждаются в предварительном обследовании сердечно-сосудистой системы, прежде чем рассматривать возможность лечения бесплодия с помощью ЭКО с донорскими ооцитами, поскольку во время беременности у данной группы пациентов регистрировались случаи смерти от расслоения аневризмы аорты.
Беременные с помощью донорской яйцеклетки имеют повышенные риски рождения маловесных детей, гестационной артериальной гипертензии и послеродового кровотечения [54-56], но эти данные несколько противоречивы [57].
ЛИТЕРАТУРА
1. Coulam CB, Adamson SC, Annegers JF. Incidence of premature ovarian failure. Obstet Gynecol 1986; 67:604.
2. Groff AA, Covington SN, Halverson LR, et al. Assessing the emotional needs of women with spontaneous premature ovarian failure. Fertil Steril 2005; 83:1734.
3. Alzubaidi NH, Chapin HL, Vanderhoof VH, et al. Meeting the needs of young women with secondary amenorrhea and spontaneous premature ovarian failure. Obstet Gynecol 2002; 99:720.
4. van Kasteren YM, Schoemaker J. Premature ovarian failure: a systematic review on therapeutic interventions to restore ovarian function and achieve pregnancy. Hum Reprod Update 1999; 5:483.
5. Orshan SA, Furniss KK, Forst C, Santoro N. The lived experience of premature ovarian failure. J Obstet Gynecol Neonatal Nurs 2001; 30:202.
6. Committee opinion no. 605: primary ovarian insufficiency in adolescents and young women. Obstet Gynecol 2014; 124:193.
7. Committee on Gynecologic Practice. Committee Opinion No. 698: Hormone Therapy in Primary Ovarian Insufficiency. Obstet Gynecol 2017; 129:e134. Reaffirmed 2020.
8. Kalantaridou SN, Nelson LM. Premature ovarian failure is not premature menopause. Ann N Y Acad Sci 2000; 900:393.
9. Chetkowski RJ, Meldrum DR, Steingold KA, et al. Biologic effects of transdermal estradiol. N Engl J Med 1986; 314:1615.
10. Nelson LM. Clinical practice. Primary ovarian insufficiency. N Engl J Med 2009; 360:606.
11. Canonico M, Oger E, Plu-Bureau G, et al. Hormone therapy and venous thromboembolism among postmenopausal women: impact of the route of estrogen administration and progestogens: the ESTHER study. Circulation 2007; 115:840.
12. Cirillo DJ, Wallace RB, Rodabough RJ, et al. Effect of estrogen therapy on gallbladder disease. JAMA 2005; 293:330.
13. Effects of hormone replacement therapy on endometrial histology in postmenopausal women. The Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Trial. The Writing Group for the PEPI Trial. JAMA 1996; 275:370.
14. Popat VB, Calis KA, Kalantaridou SN, et al. Bone mineral density in young women with primary ovarian insufficiency: results of a three-year randomized controlled trial of physiological transdermal estradiol and testosterone replacement. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99:3418.
15. Crofton PM, Evans N, Bath LE, et al. Physiological versus standard sex steroid replacement in young women with premature ovarian failure: effects on bone mass acquisition and turnover. Clin Endocrinol (Oxf) 2010; 73:707.
16. Burgos N, Cintron D, Latortue-Albino P, et al. Estrogen-based hormone therapy in women with primary ovarian insufficiency: a systematic review. Endocrine 2017; 58:413.
17. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002; 288:321.
18. Atsma F, Bartelink ML, Grobbee DE, van der Schouw YT. Postmenopausal status and early menopause as independent risk factors for cardiovascular disease: a meta-analysis. Menopause 2006; 13:265.
19. Kalantaridou SN, Naka KK, Papanikolaou E, et al. Impaired endothelial function in young women with premature ovarian failure: normalization with hormone therapy. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89:3907.
20. Mondul AM, Rodriguez C, Jacobs EJ, Calle EE. Age at natural menopause and cause-specific mortality. Am J Epidemiol 2005; 162:1089.
21. Ostberg JE, Storry C, Donald AE, et al. A dose-response study of hormone replacement in young hypogonadal women: effects on intima media thickness and metabolism. Clin Endocrinol (Oxf) 2007; 66:557.
22. Rocca WA, Bower JH, Maraganore DM, et al. Increased risk of cognitive impairment or dementia in women who underwent oophorectomy before menopause. Neurology 2007; 69:1074.
23. Rocca WA, Grossardt BR, Shuster LT. Oophorectomy, estrogen, and dementia: a 2014 update. Mol Cell Endocrinol 2014; 389:7.
24. Kalantaridou SN, Vanderhoof VH, Calis KA, et al. Sexual function in young women with spontaneous 46,XX primary ovarian insufficiency. Fertil Steril 2008; 90:1805.
25. de Almeida DM, Benetti-Pinto CL, Makuch MY. Sexual function of women with premature ovarian failure. Menopause 2011; 18:262.
26. Nelson LM. Spontaneous premature ovarian failure: young women, special needs. Menopause Management 2001; 10:1.
27. Bernardi F, Hartmann B, Casarosa E, et al. High levels of serum allopregnanolone in women with premature ovarian failure. Gynecol Endocrinol 1998; 12:339.
28. Bachelot A, Meduri G, Massin N, et al. Ovarian steroidogenesis and serum androgen levels in patients with premature ovarian failure. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90:2391.
29. Elias AN, Pandian MR, Rojas FJ. Serum levels of androstenedione, testosterone and dehydroepiandrosterone sulfate in patients with premature ovarian failure to age-matched menstruating controls. Gynecol Obstet Invest 1997; 43:47.
30. Guerrieri GM, Martinez PE, Klug SP, et al. Effects of physiologic testosterone therapy on quality of life, self-esteem, and mood in women with primary ovarian insufficiency. Menopause 2014; 21:952.
31. Betterle C, Rossi A, Dalla Pria S, et al. Premature ovarian failure: autoimmunity and natural history. Clin Endocrinol (Oxf) 1993; 39:35.
32. Bakalov VK, Vanderhoof VH, Bondy CA, Nelson LM. Adrenal antibodies detect asymptomatic auto-immune adrenal insufficiency in young women with spontaneous premature ovarian failure. Hum Reprod 2002; 17:2096.
33. LaBarbera AR, Miller MM, Ober C, Rebar RW. Autoimmune etiology in premature ovarian failure. Am J Reprod Immunol Microbiol 1988; 16:115.
34. Panay N, Kalu E. Management of premature ovarian failure. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2009; 23:129.
35. Goswami D, Conway GS. Premature ovarian failure. Horm Res 2007; 68:196.
36. Kaunitz AM. Clinical practice. Hormonal contraception in women of older reproductive age. N Engl J Med 2008; 358:1262.
37. Nelson LM, Anasti JN, Kimzey LM, et al. Development of luteinized graafian follicles in patients with karyotypically normal spontaneous premature ovarian failure. J Clin Endocrinol Metab 1994; 79:1470.
38. Hubayter ZR, Popat V, Vanderhoof VH, et al. A prospective evaluation of antral follicle function in women with 46,XX spontaneous primary ovarian insufficiency. Fertil Steril 2010; 94:1769.
39. Nelson LM, Covington SN, Rebar RW. An update: spontaneous premature ovarian failure is not an early menopause. Fertil Steril 2005; 83:1327.
40. Martinez F, International Society for Fertility Preservation–ESHRE–ASRM Expert Working Group. Update on fertility preservation from the Barcelona International Society for Fertility Preservation-ESHRE-ASRM 2015 expert meeting: indications, results and future perspectives. Fertil Steril 2017; 108:407.
41. Taylor AE, Adams JM, Mulder JE, et al. A randomized, controlled trial of estradiol replacement therapy in women with hypergonadotropic amenorrhea. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81:3615.
42. Alper MM, Jolly EE, Garner PR. Pregnancies after premature ovarian failure. Obstet Gynecol 1986; 67:59S.
43. Fernandes AM, Arruda Mde S, Bedone AJ. Twin gestation two years after the diagnosis of premature ovarian failure in a woman on hormone replacement therapy. A case report. J Reprod Med 2002; 47:504.
44. Popat VB, Vanderhoof VH, Calis KA, et al. Normalization of serum luteinizing hormone levels in women with 46,XX spontaneous primary ovarian insufficiency. Fertil Steril 2008; 89:429.
45. Surrey ES, Cedars MI. The effect of gonadotropin suppression on the induction of ovulation in premature ovarian failure patients. Fertil Steril 1989; 52:36.
46. Awwad J, Farra C, Hannoun A, et al. Idiopathic premature ovarian failure: what is the most suitable ovarian stimulation protocol? Clin Exp Obstet Gynecol 2013; 40:327.
47. Tidey GF, Nelson LM, Phillips TM, Stillman RJ. Gonadotropins enhance HLA-DR antigen expression in human granulosa cells. Am J Obstet Gynecol 1992; 167:1768.
48. Check JH, Nowroozi K, Chase JS, et al. Ovulation induction and pregnancies in 100 consecutive women with hypergonadotropic amenorrhea. Fertil Steril 1990; 53:811.
49. Tartagni M, Cicinelli E, De Pergola G, et al. Effects of pretreatment with estrogens on ovarian stimulation with gonadotropins in women with premature ovarian failure: a randomized, placebo-controlled trial. Fertil Steril 2007; 87:858.
50. Rosen GF, Stone SC, Yee B. Ovulation induction in women with premature ovarian failure: a prospective, crossover study. Fertil Steril 1992; 57:448.
51. van Kasteren YM, Hoek A, Schoemaker J. Ovulation induction in premature ovarian failure: a placebo-controlled randomized trial combining pituitary suppression with gonadotropin stimulation. Fertil Steril 1995; 64:273.
52. Kalantaridou SN, Braddock DT, Patronas NJ, Nelson LM. Treatment of autoimmune premature ovarian failure. Hum Reprod 1999; 14:1777.
53. Paulson RJ, Hatch IE, Lobo RA, Sauer MV. Cumulative conception and live birth rates after oocyte donation: implications regarding endometrial receptivity. Hum Reprod 1997; 12:835.
54. Abdalla HI, Billett A, Kan AK, et al. Obstetric outcome in 232 ovum donation pregnancies. Br J Obstet Gynaecol 1998; 105:332.
55. Söderström-Anttila V, Tiitinen A, Foudila T, Hovatta O. Obstetric and perinatal outcome after oocyte donation: comparison with in-vitro fertilization pregnancies. Hum Reprod 1998; 13:483.
56. Salha O, Sharma V, Dada T, et al. The influence of donated gametes on the incidence of hypertensive disorders of pregnancy. Hum Reprod 1999; 14:2268.
57. Krieg SA, Henne MB, Westphal LM. Obstetric outcomes in donor oocyte pregnancies compared with advanced maternal age in in vitro fertilization pregnancies. Fertil Steril 2008; 90:65.
